毛伯溫，字汝厲，號(hào)東塘，江西吉水人，祖籍浙江三衢，兵部尚書，將領(lǐng)。嘉靖初年，升為大理寺丞，誤判李福達(dá)重罪被革職，因世宗欲圖征討安南，毛伯溫被任命為兵部尚書。不費(fèi)一刀一劍討平安南歸朝，封太子太保。毛伯溫上書鞏固邊防，世宗同意，后被人誣陷發(fā)放邊疆，途中被赦免還鄉(xiāng)，還鄉(xiāng)后不久病發(fā)去世。
弘治初年，毛伯溫游歷至廣東省惠州府博羅縣主簿丁震家，丁震對(duì)毛伯溫一見深器，就收留了他，并供他讀了三年書。毛伯溫離開廣東后還專門尋找過(guò)丁震，并給丁家贈(zèng)送了匾額?；鹿?gòu)堜J、張忠等被判死刑，其同黨蕭敬、韋霦暗中想拖延行刑，毛伯溫上書請(qǐng)求一并殺了蕭敬、韋霦，宦官們因此才閉上了嘴巴。
嘉靖初年，毛伯溫升為大理寺丞，后又升為右僉都御史，巡撫寧夏，后因李福達(dá)一案被重提，毛伯溫因?yàn)樵诖罄硭聲r(shí)誤判重罪，被罷官歸鄉(xiāng)。因?yàn)樗送扑]而恢復(fù)舊職，朝廷令其巡撫山西，后又改為巡撫順天，但他都沒有上任，朝廷于是讓毛伯溫改為辦理都察院的事務(wù)。毛伯溫升任為左副都御史，在這個(gè)職務(wù)上，他又受到趙王府的族人朱祐椋的攻擊，被解除官職聽候考察，過(guò)后又被開除了職務(wù)。
皇子朱載壡出生，世宗打算向外國(guó)頒布詔書，禮部尚書夏言認(rèn)為安南多年不來(lái)朝貢，不應(yīng)當(dāng)派遣使節(jié)，并進(jìn)而請(qǐng)討伐它。世宗于是起用毛伯溫為右都御史，讓他和咸寧侯仇鸞整兵待命，毛伯溫以父喪在身推辭，世宗不答應(yīng)。毛伯溫到達(dá)北京，遞上六條方略，恰好這時(shí)安南國(guó)王孫黎寧派遣陪臣鄭惟僚等人，來(lái)訴說(shuō)莫登庸弒君篡權(quán)，請(qǐng)明朝興兵替他們復(fù)仇。世宗懷疑情況不真實(shí)，命令毛伯溫暫緩出兵，傳令兩廣、云南守臣調(diào)查以后報(bào)上來(lái)，同時(shí)讓毛伯溫協(xié)助辦理都察院的事務(wù)，御史何維柏奏請(qǐng)讓毛伯溫守完喪，世宗不答應(yīng)。毛伯溫只好稱病不出，一直到除喪服的祭祀過(guò)后才出來(lái)理事，同年冬天，毛伯溫升任工部尚書。
黔國(guó)公沐朝輔等拿莫登庸的降表獻(xiàn)給朝廷，請(qǐng)求寬恕其罪，允許安南來(lái)朝貢。在此之前，云南巡撫汪文盛奏稱，莫登庸聽說(shuō)朝廷將發(fā)兵前往討伐他，派人偷偷來(lái)偵察我們。世宗已傳令要大臣按照以前的詔書出兵，汪文盛又采納安南投降過(guò)來(lái)的武文淵的計(jì)策，上書說(shuō)莫登庸可以拿下來(lái)的情況，一面又傳檄要莫登庸向朝廷上表獻(xiàn)地。此時(shí)，世宗在大臣的意見下改命毛伯溫?fù)?dān)任兵部尚書兼右都御史，限期上任，后又因?yàn)槭雷诘膫€(gè)人原因加上兵部尚書張瓚的無(wú)能，沒有什么像樣的計(jì)策，世宗感到不高興，責(zé)怪了張瓚一番，軍隊(duì)又停止出征了，毛伯溫受命再次協(xié)助辦理按察院的事務(wù)。
世宗住在承天，詔令毛伯溫去總督宣府、大同、山西的軍務(wù)，不久選用東宮官員，又給他加官，兼任太子賓客。大同所管轄的鎮(zhèn)邊、鎮(zhèn)川、弘賜、鎮(zhèn)河、鎮(zhèn)虜五座城堡，距城二百多里遠(yuǎn)，是接近敵人營(yíng)帳的最邊遠(yuǎn)地帶，自從巡撫張文錦因?yàn)樾拗@些城堡導(dǎo)致兵變后，沒有人敢再主張維修它們了。伯溫說(shuō)：“兵變所以發(fā)生，是因?yàn)閺埼腻\用人不當(dāng)，并不是他的建議有什么不對(duì)?！庇谑切迯?fù)了這些城堡，招募三千士兵在這里防守，分給他們空閑的田地，永久地免除他們的田賦。邊防依仗這一點(diǎn)很有威力，論功，毛伯溫被晉升為太子少保。
莫登庸害怕明朝討伐他，幾次上書請(qǐng)求投降，世宗也想借此機(jī)會(huì)安撫他，就派侍郎黃綰去招安，黃綰過(guò)多地提出各種要求，世宗一怒之下罷了黃綰的官。然后又下交群臣議論，大家都說(shuō)應(yīng)當(dāng)討伐安南，世宗同意了，就命令毛伯溫、仇鸞南征，文武三品以下官員不聽命令的，允許他們按軍法處治。伯溫等到達(dá)廣西后，召集總督張經(jīng)，總兵官、安遠(yuǎn)侯柳珣，參政翁萬(wàn)達(dá)、張?jiān)赖壬潭?，征調(diào)兩廣、福建、湖廣狼土官兵共十二萬(wàn)五千多人，分置三處哨所，從憑祥、龍峒、思陵州挺進(jìn)安南，再用兩支奇軍作為聲援部隊(duì)。又傳令云南巡撫汪文盛率兵駐在蓮花灘，也分兵三路進(jìn)軍安南，部署已定，碰上仇鸞因罪被召回，就讓柳珣取代了他。
毛伯溫等人進(jìn)駐南寧，傳檄安南臣民，告訴他們大明王朝要選擇黎氏子孫繼承祖宗的家國(guó)，只治莫登庸父子的罪，有帶領(lǐng)郡縣投降的，就拿這個(gè)郡縣封賞他。又懸重賞緝拿莫登庸父子，同時(shí)傳令登庸只要交上土地、人民的簿冊(cè)并依此納款，就照詔書中講過(guò)的那些饒恕他的罪過(guò)。莫登庸非常害怕，派了使臣到萬(wàn)達(dá)那里求降，措辭很是可憐，萬(wàn)達(dá)把他們送到毛伯溫那里。毛伯溫奉命答應(yīng)了，向他們傳達(dá)了天子的恩德和威嚴(yán)，收取了安南國(guó)的地圖、戶籍，還有他們所歸還的欽州四峒地區(qū)，暫且命令莫登庸的使臣回國(guó)聽令。伯溫把這些情況飛章上奏，世宗極為高興，發(fā)布詔書把安南國(guó)改名安南都統(tǒng)使司，讓登庸當(dāng)都統(tǒng)使，世代相承，在境內(nèi)分設(shè)十三個(gè)宣撫司，由他自己安排。
毛伯溫接受討伐安南的任務(wù)一年多時(shí)間里，沒射過(guò)一支箭，安南就被平定，這是因?yàn)槭雷诒緛?lái)就不打算動(dòng)兵的緣故，事后論功，毛伯溫被加官為太子太保。此戰(zhàn)后，毛伯溫將功勞很大的翁萬(wàn)達(dá)、張?jiān)劳扑]給世宗，二人遂得任用。毛伯溫班師回朝，仍舊辦理都察院的職事，邊關(guān)上幾次傳來(lái)警報(bào)，毛伯溫請(qǐng)修建京師外城。世宗已批示說(shuō)可以，給事中劉養(yǎng)直說(shuō)修廟的工程正在進(jìn)展中，物力跟不上，世宗就傳令暫停修筑外城。
兵部尚書張瓚去世，毛伯溫就代理兵部的事務(wù)，張瓚為人迷戀權(quán)柄，不能盡職，在兵部當(dāng)了八年尚書，軍事設(shè)施全給荒廢了。毛伯溫召集朝臣們商議后奏上二十四條防邊建議，軍令為之一新，有言官建議核實(shí)新軍、京軍及內(nèi)府力士、工匠名額，以便節(jié)約開支，充實(shí)國(guó)庫(kù)儲(chǔ)備。毛伯溫于是遞上關(guān)于應(yīng)當(dāng)裁減的冗濫人員的二十多條意見，舉凡錦衣、騰驤等衛(wèi)，御馬、內(nèi)官、尚膳等監(jiān)，這些一向被宦官們占據(jù)的部門，都在裁減之列。世宗稱贊這個(gè)建議，命令立即照此清理，朝廷中多年來(lái)存在的這些弊端得到了很大改善，卻得罪了朝廷之中的宦官。
世宗南巡承天府，下詔讓毛伯溫總督宣、大、山西軍務(wù)。不久，遴選宮僚，加兼太子賓客，毛伯溫建議將大同管轄的鎮(zhèn)邊、鎮(zhèn)川、弘賜、鎮(zhèn)河、鎮(zhèn)虜五五堡重新營(yíng)建，募軍三千防守，因此被加封為太子少保。
順天巡撫朱方因?yàn)榉狼锝Y(jié)束，請(qǐng)撤回臨時(shí)派駐的客兵，不多久，北寇大舉入侵，直逼京師近郊，世宗大為震怒，一并逮捕了總督翟鵬，讓他充了軍，把朱方打死在大棍之下。御史舒汀說(shuō)，朱方只是建議撤回薊鎮(zhèn)的客兵，主張把宣府、大同的客兵一起撤回的是毛伯溫和職方郎韓最。世宗于是把毛伯溫削除官籍，把韓最打了八十大棍，發(fā)配到最邊遠(yuǎn)的地方充軍去了，途中被赦免歸鄉(xiāng)。后來(lái)，毛伯溫因背上長(zhǎng)出疽瘡而死，穆宗給毛伯溫恢復(fù)了官職，并賜予恤典。
毛伯溫征討安南既用軍事攻略，又用政治攻勢(shì)，調(diào)集兩廣、福建、湖北等官兵12萬(wàn)余人，分三路包圍莫登庸，又向安南官兵宣傳“揖讓”政策，后不費(fèi)一刀一箭平定了安南，靖邊安民，創(chuàng)造了明朝有史以來(lái)兵不血刃的戰(zhàn)績(jī)，擴(kuò)大了明王朝的版圖。其后，毛伯溫又穩(wěn)固邊防，修筑了很多防御措施，為明朝的邊防作出了貢獻(xiàn)。